国家一类新药盐酸安妥沙星原料及制剂研发概况

盐酸安妥沙星是我公司联合中科院上海药物所研制开发的具有我国具有自主知识产权的喹诺酮类广谱抗菌药，属1.1类新药。与其他喹诺酮类药物相比，其创新点在于：光毒性小、心脏毒性小（是目前上市喹诺酮类药物中最小的）、生物半衰期长（为21.5小时）、抗菌谱广、抗菌活性更强等同时安妥沙星还具有组织分布广、吸收好、生物利用度高，安全性好、毒副作用小、理化性质好等。产品综合性能优于目前市场上的同类药物，具有广阔的市场前景。该药2000年获国家化合物及药用专利（专利号ZL 97 1 06728.7），2001年被列入国家“863”计划，2002年被列入国家技术创新计划。

一、研发进展情况

1、盐酸安妥沙星于2000年获国家化合物及药用专利，2001年对合成工艺进行了筛选确定了以左氧羧酸物为起始原料经三步反应制备，大大减少了反应步骤，提高了总收率且产品质量也有明显提高。

2、2001年在四川抗生素研究所完成了体内外药效学试验。

（1）盐酸安妥沙星对临床分离致病菌的体外抗菌作用：

通过对1041株试验用细菌，与氧氟沙星、左旋氧氟沙星、盐酸环丙沙星、司帕沙星、诺氟沙星、洛美沙星体外抗菌对照试验结果表明，本品体外具有广谱抗菌作用，对金葡球菌MRSA的抑菌活力强于环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、司帕沙星和洛美沙星8-16倍，对金葡球菌MSSA的抑菌活力强于诺氟沙星、左氧氟沙星4倍，对表皮葡萄球菌、中间型葡萄球菌的抑菌活力比环丙沙星、诺氟沙星、左旋氧氟沙星强2-8倍以上，此外，对A群、B群链球菌的抑菌活力明显强于环丙沙星、司帕沙星、诺氟沙星和左旋氧氟沙星4倍以上，对粪球菌的抑菌活力与司帕沙星相同，强于其它几种同类化合物，对所试多数革兰氏阴性杆菌的活力与环丙沙星、氧氟沙星、司帕沙星和诺氟沙星相当或略强，本品与环丙沙、氧氟沙星具有不完全交叉耐药性，对厌氧菌中的脆弱类杆菌的抗菌作用比环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星强2~16倍以上，与左旋氧氟沙星相同。本品与细菌作用2-4小时，即可杀灭99%以上的细菌。

（2）盐酸安妥沙星对小鼠腹腔感染细菌的体内保护作用：

通过与氧氟沙星、左旋氧氟沙星、盐酸环丙沙星体内抗菌对照试验结果表明，静脉和皮下给药对小鼠腹腔感染金葡球菌、肺炎链球菌、大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌感染小鼠的体内疗效与左旋氧氟沙星相当，强于氧氟沙星和环丙沙星。

3、2001年与中国药品生物制品检定所共同研究制定了原料药的初步质量标准，并进行原料药、片剂、输液等正式标准的研究制定，稳定性的研究以及对照品的精制，目前项目稳定性的考查仍在进行，加速试验已结束，研究表明产品质量稳定。

4、2001年通过正交试验法及新辅料的选用对片剂处方工艺进行了筛选，并于2001年12月放大制备了片剂三批3万多片，质量检测结果，片剂崩解在6分钟以内，30分钟溶出度达到95%以上，其他指标均符合国家标准。

5、在中科院上海药物所完成了光毒性实验。研究结论：盐酸安妥沙星光毒性较小，光毒性小于目前已知的同类喹诺酮药物，且与剂量呈依赖关系。各药光毒性结果依次为：洛美沙星、司帕沙星>环丙沙星> 左氧氟沙星>盐酸安妥沙星。

6、完成了急性毒性试验。小鼠静脉注射盐酸安妥沙星LD₅₀为：215.8 mg/Kg；95%可信限为196.2 mg/Kg~237.3 mg/Kg；小鼠口服盐酸安妥沙星LD₅₀为：1.93g/Kg；95%可信限为1.66g/Kg~2.24g/Kg；大鼠静脉注射盐酸安妥沙星，可得出结论LD₅₀>200 mg/Kg；大鼠口服盐酸安妥沙星，可得出结论LD₅₀>3000mg/Kg。

7、在中国药科大学药代中心完成了药代动力学研究。

Beagle狗静注和灌胃，末端相半衰期分别为5.51和3.48小时，绝对生物利用度狗约为96%，大鼠65%。主要分布在肺、脾、胃、肠和肾组织。代谢产物从胆汁和尿中排出体外。与大鼠血浆蛋白结合率约为33%。

8、完成了其它研究，包括长期毒性研究、致突变研究、生殖毒性研究和一般药理研究。

9、2004年初根据药审中心要求完成了心脏毒性试验，这是迄今为止我国第一个将心脏毒性作为毒性研究项目的药物。研究表明盐酸安妥沙星心脏毒性低于左氧氟沙星和加替沙星。

10、该药原料及片剂于2003年12月获得国家食品药品监督管理局I期新药临床研究批件，并于2004年6月完成I期临床研究，研究结果表明该药半衰期为21.5小时，每天只需口服一次既可达到治疗效果；2005年2月获得国家食品药品监督管理局II、III期新药临床研究批件，目前II、III期临床研究已结束，正在汇总资料，6月初上报国家局。预计2006年10－12月间取得新药证书和生产批件。

11、该药注射剂（100ml）已进入I期临床研究，预计在2007年取得新药证书和生产批件。

二、临床试验单位

片剂I期临床试验

试验单位：北京大学临床药理研究所

片剂II期临床试验

组长单位：北京大学临床药理研究所

参加单位：复旦大学附属中山医院

          上海长征医院

          四川大学华西医院

          重庆医科大学附属第一医院

          中南大学湘雅三院

片剂III期临床试验

组长单位：北京大学临床药理研究所

参加单位：上海长征医院

          重庆医科大学附属第一医院

          中国医科大学附属第二医院

          沈阳军区总医院

          兰州军区兰州总医院

          第四军医大学西京医院

          中南大学湘雅三院

三、疗效评价

II期临床研究部分情况

1、临床疗效

        AECB:慢性支气管炎急性发作

2、细菌学疗效

AECB:慢性支气管炎急性发作

四、怎样获得代理资格

1、公司确定以地市级代理为主的代理模式，即每个地市由一家代理商全权代理该药在该地区的销售事宜；

2、资信良好、终端网络健全，并有一支业务能力较强的销售队伍；

3、为了严格市场保护措施，公司将收取一定的保证金；

4、销售合同签订三年，长期合作；

5、对目前销售我公司产品较好者在同等条件下优先合作；

6、具有抗生素品种操作经验者优先合作。

五、联系方式

现面向全国诚征地市级销售代理商

如有意请致电：

0552－4098308

（0）13805521296 李刚经理

（0）13004095256 魏科先生

或 E-MAIL：tiankong168@163.com

安徽环球药业股份有限公司

二OO六年五月二十六日